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《Nature》子刊:新型免疫治療靶點——凝血蛋白

時間:2018-10-16 16:02:17

正常情況下,血液中的蛋白質纖維不會進入大腦。但是,一些神經疾病情況下,阻止血液中大分子進入大腦的血腦屏障滲透性異常增大,使纖維蛋白(fibrin)滲入大腦并引發炎癥。新證據表明,血腦屏障泄露是導致神經退行性腦部疾病的早期事件。事實上,這一重要過程,可能是導致多發性硬化、阿爾茲海默癥等神經疾病神經細胞死亡的罪魁禍首。

對于這些大腦疾病,目前為止暫無有效治療方法,盡管已經有證據表明,進入大腦的纖維蛋白可能在促進這些疾病中發揮作用,但大多數研究人員選擇回避將纖維蛋白作為治療神經疾病的靶點,原因是擔心會損害其凝血有益作用,導致受傷后出血過多。

Gladstone研究所的科學家們通過一種新免疫療法試圖克服這一挑戰。在Katerina Akassoglou高級研究員的帶領下,研究小組開發了一種抗體,阻斷纖維蛋白炎癥和有助于大腦神經變性的氧化活性,而不損害該蛋白的凝血功能。

為了得到非常精確和高效的抗體,研究人員只集中靶向參與激活大腦免疫系統的一小部分纖維蛋白組成,避免干擾負責凝血的部分。

“我們開發的單克隆抗體靶向破壞大腦的主要罪魁禍首,”在加州大學舊金山研究所神經學系任職的Akassoglou教授說。“纖維蛋白靶向治療可以保護大腦免受血液滲漏影響,還可能對其他受血管損傷炎癥困擾的器官產生有益影響。”

10月15日,《Nature Immunology》發表了他們的文章,研究人員用神經變性模型模擬血腦屏障滲漏、慢性炎癥和血管異常相關的兩種主要腦部疾病:多發性硬化和阿爾茲海默癥。

在兩種疾病模型中,治療性纖維蛋白抗體進入大腦,聚集在富含纖維蛋白的區域,防止神經炎癥和神經變性。分子分析表明,治療減少了導致炎癥和氧化應激的生化途徑激活(氧化應激是毒害神經元的分子的潛在來源)。

“我們發現,纖維蛋白可以通過氧化應激促進腦疾病發展,這是一個意想不到的發現,”文章一作Jae Kyu Ryu博士解釋道。“用抗體抑制纖維蛋白驅動的氧化機制,可能有益于許多其他神經退行性疾病。”

在阿爾茲海默癥小鼠模型中,動物腦內已經形成了淀粉樣蛋白聚集,再采用抗體治療,與安慰劑相比,被治療的小鼠腦內炎癥和神經元丟失減少。

類似地,在多發性硬化小鼠模型中,抗體治療可以減少炎癥細胞活化及其在炎癥部位的聚集。此外,神經軸突損失減少。

“這項研究支持了不同病因的血腦屏障滲漏疾病之間的聯系,即血管損傷導致的免疫驅動神經變性,”Akassoglou說。“用免疫療法靶向纖維蛋白是一個新思路,可用在多種疾病背景,抑制這種共同的致病機制以獲得治療益處。”

下一步是制作可用于人類患者的抗體版本,Akassoglou警告,鑒于靶標是免疫應答和凝血因子,在臨床評估期間,患者免疫系統和凝血檢測將是重點對象。

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